"Resident Evil – O Hóspede Maldito" é baseado no jogo homônimo da Capcom. Entretanto, de acordo com o diretor e roteirista Paul Anderson, a história do filme se passa antes da saga mostrada nos jogos da série. Alguma coisa terrível está oculta na "Colméia", um enorme laboratório subterrâneo utilizado para pesquisa genética que é controlado pela Umbrella, uma dos maiores conglomerados do mundo. Lá há uma epidemia do T-Vírus, uma arma biológica de grande poder que acaba matando todos os cientistas que lá trabalhavam. Na verdade se eles tivessem sido mortos realmente teria sido ótimo, mas todos são transformados em zumbis, que sentem uma fome incontrolável e transformam todas as suas vítimas em outros zumbis. Quando isto acontece Alice (Milla Jovovich) que não sabe bem quem ela é, e Rain Ocampo (Michelle Rodriguez) se integram a um comando que entra na "Colméia" para entender e tentar controlar a situação. Porém isto tem de ser feito muito rápido, pois em três horas "Rainha Vermelha", o supercomputador que controla o local, o selará para sempre e quem estiver lá dentro estará fatalmente condenado a se tornar um zumbi.